Dr. Andreas Ziegler om KCNQ2

Den såkaldte. KCNQ2- encephalopati del (hjerne dysfunktion med epilepsi som en førende symptom) af tidlig barndom til gruppen af ​​epileptiske encephalopatier, børnene typisk lider af epileptiske anfald i den første uge af livet. Beslaglæggelserne opstår som “stivning” af kroppen (toning), som ofte ledsages af rykker (myoklonus) og ændringer i vejrtrækning eller puls. Beslaglæggelserne er normalt meget almindelige (mange om dagen) og ofte vanskelige at behandle. Typisk er beslaglæggelserne i denne tid forbundet med unormale hjernebølge mønstre i EEG. Angrebene i KCNQ2 encephalopati forsvinder ofte i løbet af måneder til år, men børnene har alle en mere eller mindre svær kombineret udviklingsforstyrrelse af motor, mentale og sproglige evner. Nedskrivningen kan variere fra mild til svær, afhængig af en række forskellige faktorer. Nogle børn kan have egenskaber ved autistisk adfærdsmæssige lidelse. Få af børnene vil ikke være helt anfallsløse i de senere stadier og har brug for flere lægemidler til beslaglæggelseskontrol i mange år.

Historien om KCNQ2 encephalopati begynder med identifikation og karakterisering af en anden relateret epilepsi af den tidlige barndom, de såkaldte. Godartede familiære neonatale anfald (Godartede Velkendte krampeanfald hos den nyfødte BFNs). Denne godartet form for epilepsi i 1964 først beskrevet af Rett og Teubel som et syndrom. De rapporterede en familie på otte personer over 3 generationer. Den yngste barn havde anfald i en alder af tre dage, som blev beskrevet som tonisk-kloniske begivenheder, der indtraf flere gange om dagen. EEG var altid normalt mellem anfald og børnene udviklede sig helt normale efter anfaldene blev stoppet. Dette skete typisk senere i barndommen. I løbet af de næste tyve år blev andre familier med lignende historier beskrevet. I nogle tilfælde fortsatte anfald senere i livet, men udvikling og progression var ellers gunstige. Det blev fundet, at mønsteret af arv er autosomal dominant (se afsnittet Påvirkede populationer for yderligere forklaring), og gentest knyttet lidelsen med den lange arm af kromosom 20 (yderligere definitioner, se “Årsager”). I 1998 identificerede forskere et gen i regionen, der ligner struktur i en kaliumkanal i hjertet. Dette nye gen blev navngivet i overensstemmelse med konventionen KCNQ2. Efterfølgende er der blevet identificeret flere familier, kurset var ikke godartet og havde enten vedvarende anfald, der ikke responderede på medicin eller var forbundet med alvorlige udviklingsmæssige forstyrrelser i god tid. Det fik en gruppe forskere til at undersøge patienter med alvorlige neonatale epilepsi syndromer for mutationer i KCNQ2. Otte børn blev identificeret fra gruppen af ​​80 patienter, og børnene delte mange egenskaber. Siden denne første udgivelse i 2011 er mange andre blevet diagnosticeret, og syndromet har været mere præcist

Genet, der ændres hos patienter med KCNQ2 encephalopati, er genet for en kaliumkanal i hjernen, der er placeret ved den lange arm af kromosom 20 i position 13.3 (20p13.3).

Kromosomer er placeret i cellekernen i humane celler og bærer den genetiske information for hver enkelt person. Menneskeceller har normalt 46 kromosomer. Par af menneskelige kromosomer nummereret 1 til 22 kaldes autosomer, og kønkromosomerne betegnes som X og Y. Mænd har et X- og Y-kromosom, og kvinder har to X-kromosomer. Hvert kromosom har en kort arm mærket “p” og en lang arm mærket “q”. Kromosomer er yderligere opdelt i mange bånd, der er nummererede. For eksempel refererer “kromosom 11p13” til bånd 13 på den korte arm af kromosom 11. De nummererede bånd indikerer placeringen af ​​de tusindvis af gener, der er til stede på hvert kromosom.

KCNQ2 tilhører en familie af andre ionkanalgener og forkortes undertiden som Kv7.2. Ionkanaler er porer i cellemembranen, der tillader ladede atomer (ioner) strømme ind og ud af celler, spiller en central rolle i en celle evne til at generere og transmittere elektriske signaler. Disse gener deler vigtige egenskaber og er navngivet for at afspejle dem. “K” er det kemiske symbol for kalium, hvilket er et positivt ladet atom. CN er en forkortelse for Channel. Dette gen er det andet medlem af Q-underfamilien, hvilket indikerer, at kanalen er spændingsgated. Dette betyder, at kanalen åbnes i henhold til opladningen i dets cellulære miljø. Mutationer i KCNQ2-genet forårsager et spektrum af sygdomme, der spænder fra gunstige barndomsbeslag mod epileptisk encephalopati, hvilket sandsynligvis skyldes graden af ​​dysfunktion i denne kanal. De, der forårsager encephalopati, er typisk på flere forskellige områder; Nylig litteratur tyder imidlertid på, at differentieringen af ​​de enkelte former for progression kan være mere kompleks end oprindeligt antaget.

Det anslås, at ca. 1 ud af 26 personer udvikler epilepsi i løbet af deres levetid med en forekomst på ca. 44 / 100.000 mennesker. Forekomsten er højest hos små børn og ældre voksne med børn, der ofte har de mest alvorlige former for epilepsi. Incidensen af ​​epilepsi hos børn under 2 anslås til 70,1 pr. 100.000, baseret på en nylig undersøgelse af befolkningen i Nord-London. I denne undersøgelse blev alvorlig epilepsi forbundet med unormal udvikling og EEG (epileptisk encefalopati) identificeret hos 22 (39%) af 57 børn. KCNQ2E påvirker mænd og kvinder i lige antal. Flere forskere har forsøgt at bestemme hyppigheden af ​​denne lidelse ved grupper af børn blev testet med udiagnosticerede anfald, som havde nogle af de særlige kendetegn ved KCNQ2E (neonatal debut epileptisk encefalopati) sammen. I en gruppe på 84 patienter med neonatale eller neonatale anfald og tilhørende udviklingsforstyrrelser blev mutationer i KCNQ2 identificeret hos 11 patienter (13%). I en anden gruppe af 239 patienter med tidlig epileptisk encephalopati (EIEE) havde 12 patienter (5%) mutationer i KCNQ2-genet.

KCNQ2E betragtes som en autosomal dominerende sygdom. De fleste genetiske sygdomme bestemmes af statusen for de to kopier af et gen, en fra faderen og en fra moderen. Dominerende genetiske lidelser opstår, når kun en enkelt kopi af et unormalt gen er nødvendigt for at forårsage en bestemt sygdom. Det unormale gen kan være arvet fra hver forælder eller kan være resultatet af en ny mutation (genændring) hos det berørte individ. Risikoen for at overføre det abnormale gen fra en berørt forælder til et afkom er 50% for hver graviditet. Risikoen er den samme for mænd og kvinder. I nogle individer skyldes lidelsen en ny genetisk mutation (de novo), der forekommer i ægget eller sædcellen. I sådanne situationer er forstyrrelsen ikke arvet af forældrene. De fleste børn med KCNQ2E har en de novo genmutation; Et lille antal har imidlertid en genmutation arvet fra en upåvirket eller lidt påvirket forælder i et mønster kaldet en mosaik. Det betyder, at kun få celler i moderens legeme indeholder en kopi af det ændrede gen. Symptomer på følgende lidelser kan ligner dem af KCNQ2E. Sammenligninger kan være nyttige til en differentiel diagnose: Epilepsi er en gruppe af neurologiske lidelser præget af unormale elektriske udladninger i hjernen. Det er karakteriseret ved tab af bevidsthed, kramper, krampeanfald, sensorisk forvirring og forstyrrelser i det autonome nervesystem. Der er mange forskellige typer epilepsi og anfald og den nøjagtige årsag er ofte ukendt. Epilepsi kan også forekomme som led i større genetiske syndromer. Typer af epilepsi eller lidelser relateret til epilepsi omfatter Rett syndrom, Angleman syndrom, Dravet syndrom og West syndrom.

Den ohtahara syndrom (OS), også kaldet infantil epileptisk encefalopati (EIEE), er en sjælden form for epilepsi, som typisk forekommer i de første 1-3 måneder af livet. Det er kendetegnet ved hyppige toniske anfald, der er vanskelige at behandle. Tonic anfald forekommer som afstivning af en lem eller krop. Lidelsen er også karakteriseret ved en meget unormal elektroencefalogram (EEG), hvori er kaldes “burst suppression”, hvor korte perioder unormal hjerneaktivitet (bursts lynnedslag) ved adskillige sekunders stilhed adskilles. Den Otahara syndromet anses en epileptisk encefalopati, da det antages, at denne unormale hjerne aktivitet bidrager til associeret med lidelsen kognitive og adfærdsmæssige svækkelser. De fleste børn udvikler flere typer anfald, såsom barnkramper eller Lennox-Gastaut syndrom, da de bliver ældre. Der er mange årsager til dette epilepsysyndrom, herunder metaboliske sygdomme, genetiske og strukturelle hjerneforvanskninger eller skader.

Den Lennox-Gastaut syndrom (LGS) er en sjælden form for epilepsi, som typisk forekommer i barndom eller i den tidlige barndom. Lidelsen er karakteriseret ved hyppige episoder med ukontrollerede elektriske forstyrrelser i hjernen (anfald) og mærket i mange tilfælde på grund af forsinkelser i opnåelse af kvalifikationer, der kræver koordinering af mental og muskelaktivitet (psykomotorisk retardering). Personer med forstyrrelsen kan opleve forskellige typer anfald, herunder faldangreb, toniske anfald, fravær og konvulsioner. Udtrykket Lennox-Gastaut syndrom er beskrivende og kan skyldes en række forskellige underliggende sygdomme eller tilstande eller forekommer i forbindelse med disse.

Diagnosen af ​​KCNQ2E er i sidste ende lavet ved molekylær genetisk testning. Dette kan gøres ved at undersøge kun kaliumkanalgenet eller ved at sende analyser på udkig efter sekvensændringer i en række gener forbundet med epilepsi i barndommen (såkaldt panelundersøgelse).

Behandlingen kræver interprofessionelle teams af specialister. Pædiatrikere, neurologer, udviklingslærere og / eller andre sundhedspersonale kan muligvis systematisk og grundigt planlægge behandlingen af ​​et berørt barn. For nogle børn kan antikonvulsiv terapi reducere eller kontrollere de forskellige anfald forbundet med KCNQ2E. Antikonvulsive lægemidler har mange forskellige virkningsmekanismer, og det er ikke klart hvilke lægemidler der er bedst for KCNQ2E. Nogle rapporter tyder på, at børn reagerer bedst på stoffer, der påvirker hvordan natrium eller kalium strømmer ind i nerveceller (natriumkanalblokkere, kaliumkanalåbnere); Antallet af registrerede børn har dog været for lille til at drage disse konklusioner. Hvis anfald ikke reagerer på medicin, kan andre behandlinger overvejes, herunder særlige kostvaner (fx ketogen kost), apparater og kirurgi.

Et af de første trin i evalueringen af ​​nye anfald i et spædbarn er at karakterisere mønsteret af hjerneaktivitet i forbindelse med anfaldene. Dette gøres ved hjælp af et elektroencefalogram eller EEG. Dette er en smertefri og ikke-invasiv måde at registrere mønstre af hjernens elektriske aktivitet. Elektroder placeret på hovedbunden indfanger og opbevarer de elektriske bølger under aktivitet, søvn og beslaglæggelsestider. KCNQ2E er ofte forbundet med et burst-undertrykkelsesmønster i EEG, men kan have andre uspecifikke anomalier og, i modsætning til BFNS, er typisk ikke normal mellem anfald.

Når anfald forekommer i barndommen, er der en række potentielle årsager, som måske skal udelukkes, inden genetisk test udføres. Dette afhænger ofte af præsentationen og andre kliniske faktorer. Test, der kan udføres, omfatter ratings for infektioner, elektrolyt ubalancer, metaboliske lidelser og strukturelle problemer i hjernen.

Magnetisk resonansbilleddannelse (MR) er en radiologisk teknik, der bruger et magnetfelt til at producere detaljerede billeder af hjerneskiver eller hjerneskiver. Billederne kan være information om enhver form for misdannelse af hjernestrukturer eller blødninger og andre årsagssygdomme for udviklingen af ​​epileptiske anfald.

Efter den første mistænkte diagnose udføres den molekylære genetiske bekræftelse ved sekventering af KCNQ2-genet. Ofte findes sygdommen også i gruppegenetiske undersøgelser, de såkaldte paneler.

Efter den første diagnose og optimal epilepsikontrol med medicin i det første år af livet (1. valg: oxcarbazepin) falder anfaldsfrekvensen senere i løbet af det første år af livet, er plejen lettere. Patienter skal ses to gange om året i et socialt pædiatrisk center.