Ο Δρ. Andreas Ziegler για το KCNQ2

Η αποκαλούμενη εγκεφαλοπάθεια KCNQ2 ανήκει στην ομάδα των επιληπτικών εγκεφαλοπαθειών (δυσλειτουργίες του εγκεφάλου με επιληψία ως κύριο σύμπτωμα) πρώιμης βρεφικής ηλικίας, τα παιδιά παρουσιάζουν συνήθως επιληπτικές κρίσεις κατά την πρώτη εβδομάδα της ζωής. Οι κρίσεις εμφανίζονται ως “σκληρύνσεις” του σώματος (τόνωση), οι οποίες συχνά συνοδεύονται από συσπάσεις (μυόκλωνο) και αλλαγές στην αναπνοή ή τον καρδιακό ρυθμό. Οι κρίσεις είναι συνήθως πολύ συχνές (πολλές ημερησίως) και συχνά είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν. Συνήθως, οι επιληπτικές κρίσεις κατά τη διάρκεια αυτού του χρονικού διαστήματος συσχετίζονται με μη φυσιολογικά πρότυπα εγκεφαλικών κυμάτων στο ΕΕΕ. Οι επιληπτικές κρίσεις στην εγκεφαλοπάθεια KCNQ2 συχνά λύνονται μέσα σε μήνες έως χρόνια, αλλά όλα τα παιδιά έχουν περισσότερο ή λιγότερο σοβαρή συνδυασμένη αναπτυξιακή διαταραχή κινητικών, πνευματικών και γλωσσικών λειτουργιών. Η βλάβη μπορεί να κυμαίνεται από ήπια έως σοβαρή, ανάλογα με διάφορους παράγοντες. Μερικά παιδιά μπορεί να έχουν χαρακτηριστικά αυτιστικής συμπεριφορικής διαταραχής. Λίγα από τα παιδιά δεν θα είναι πλήρως απαλλαγμένα από κρίσεις στα μεταγενέστερα στάδια και χρειάζονται πολλά φάρμακα για έλεγχο κατάσχεσης για πολλά χρόνια.

Το ιστορικό της εγκεφαλοπάθειας KCNQ2 ξεκινά με την ταυτοποίηση και τον χαρακτηρισμό μιας άλλης σχετικής επιληψίας πρώιμης βρεφικής ηλικίας, των λεγόμενων καλοήθων οικογενειών νεογνικών κρίσεων (καλοήθεις εξοικειωμένες νεογνικές κρίσεις BFNS). Αυτή η καλοήθης μορφή επιληψίας περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1964 από τους Rett και Teubel ως σύνδρομο. Αναφέρουν μια οικογένεια οκτώ ατόμων πάνω από 3 γενιές. Το μικρότερο παιδί είχε επιληπτικές κρίσεις στην ηλικία των τριών ημερών, που χαρακτηρίστηκαν ως τονωτικά-κλονικά γεγονότα που εμφανίστηκαν πολλές φορές την ημέρα. Το EEG ήταν πάντα φυσιολογικό μεταξύ των επιληπτικών κρίσεων και τα παιδιά αναπτύχθηκαν εντελώς φυσιολογικά μετά τη διακοπή των επιληπτικών κρίσεων. Αυτό τυπικά συνέβη αργότερα στην πρώιμη παιδική ηλικία. Κατά τα επόμενα είκοσι χρόνια, περιγράφηκαν άλλες οικογένειες με παρόμοιες ιστορίες. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι επιληπτικές κρίσεις συνέχισαν αργότερα στη ζωή, αλλά η ανάπτυξη και η πρόοδος ήταν διαφορετικά ευνοϊκές. Το μοτίβο της κληρονομικότητας βρέθηκε να είναι αυτοσωματικό κυρίαρχο (βλέπε τμήμα Ασθενείς που επηρεάζονται από τον πληθυσμό για περαιτέρω επεξήγηση) και η γενετική εξέταση συνδέει την διαταραχή με τον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 20 (για περισσότερους ορισμούς βλέπε κεφάλαιο “Αιτίες”). Το 1998, οι ερευνητές εντόπισαν ένα γονίδιο στην περιοχή παρόμοιο σε δομή με ένα κανάλι καλίου στην καρδιά. Αυτό το νέο γονίδιο ονομάστηκε σύμφωνα με τη σύμβαση KCNQ2. Στη συνέχεια εντοπίστηκαν αρκετές οικογένειες, των οποίων η πορεία δεν ήταν καλοήθης και είχαν είτε επίμονες επιληπτικές κρίσεις που δεν ανταποκρίνονταν στο φάρμακο είτε συνοδεύονταν από σοβαρές αναπτυξιακές διαταραχές στην περαιτέρω πορεία. Αυτό οδήγησε μια ομάδα ερευνητών να μελετήσουν ασθενείς με σοβαρά σύνδρομα νεογνικής επιληψίας για μεταλλάξεις στο KCNQ2. Οκτώ παιδιά εντοπίστηκαν από την ομάδα 80 ασθενών και τα παιδιά μοιράστηκαν πολλά χαρακτηριστικά. Από την πρώτη αυτή δημοσίευση το 2011 έχουν διαγνωσθεί πολυάριθμοι άλλοι και το σύνδρομο έχει οριστεί με μεγαλύτερη ακρίβεια.

Το γονίδιο που μεταβάλλεται σε ασθενείς με εγκεφαλοπάθεια KCNQ2 είναι το γονίδιο για ένα κανάλι καλίου στον εγκέφαλο που βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 20 στη θέση 13.3 (20p13.3).
Τα χρωμοσώματα βρίσκονται στον κυτταρικό πυρήνα των ανθρώπινων κυττάρων και μεταφέρουν τις γενετικές πληροφορίες για κάθε άτομο. Τα κύτταρα του ανθρώπινου σώματος έχουν συνήθως 46 χρωμοσώματα. Ζεύγη ανθρώπινων χρωμοσωμάτων με αριθμό 1 έως 22 ονομάζονται αυτοσωματίδια και τα ερωτικά χρωμοσώματα αναφέρονται ως Χ και Υ. Οι άνδρες έχουν χρωμόσωμα Χ και Υ και οι γυναίκες έχουν δύο χρωμοσώματα Χ. Κάθε χρωμόσωμα έχει ένα βραχίονα βραχίονα που φέρει την ένδειξη “ρ” και ένα μακρύ βραχίονα με την ένδειξη “q”. Τα χρωμοσώματα υποδιαιρούνται περαιτέρω σε πολλές ζώνες που αριθμούνται. Για παράδειγμα, το “χρωμόσωμα 11ρ13” αναφέρεται στη ζώνη 13 επί του κοντού βραχίονα του χρωμοσώματος 11. Οι αριθμημένες ζώνες υποδεικνύουν τη θέση των χιλιάδων γονιδίων που υπάρχουν σε κάθε χρωμόσωμα.

Το KCNQ2 ανήκει σε μια οικογένεια άλλων γονιδίων καναλιών ιόντων και μερικές φορές συντομεύεται ως Kv7.2. Τα κανάλια ιόντων είναι πόροι στην κυτταρική μεμβράνη που επιτρέπουν στα φορτισμένα άτομα (ιόντα) να ρέουν μέσα και έξω από τα κύτταρα, παίζοντας ένα ρόλο κλειδί στην ικανότητα ενός κυττάρου να παράγει και να μεταδίδει ηλεκτρικά σήματα. Αυτά τα γονίδια μοιράζονται σημαντικές ιδιότητες και ονομάζονται για να τα αντικατοπτρίζουν. Το “Κ” είναι το χημικό σύμβολο για το κάλιο, το οποίο είναι ένα θετικά φορτισμένο άτομο. Το CN είναι συντομογραφία για το κανάλι. Αυτό το γονίδιο είναι το δεύτερο μέλος της υποοικογένειας Q, υποδεικνύοντας ότι το κανάλι είναι τροφοδοτούμενο από τάση. Αυτό σημαίνει ότι το κανάλι ανοίγει σύμφωνα με το φορτίο στο κυψελοειδές του περιβάλλον. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο KCNQ2 προκαλούν ένα φάσμα ασθενειών που κυμαίνονται από καλοήθεις επιληπτικές κρίσεις παιδικής ηλικίας μέχρι επιληπτική εγκεφαλοπάθεια, οι οποίες είναι πιθανό να οφείλονται στον βαθμό δυσλειτουργίας σε αυτό το κανάλι. Αυτοί που προκαλούν εγκεφαλοπάθεια είναι συνήθως σε αρκετές ξεχωριστές περιοχές. Ωστόσο, πρόσφατη βιβλιογραφία υποδηλώνει ότι η διαφοροποίηση των μεμονωμένων μορφών εξέλιξης μπορεί να είναι πιο πολύπλοκη από ό, τι αρχικά υποτίθεται.

Εκτιμάται ότι περίπου 1 στους 26 ανθρώπους αναπτύσσουν επιληψία κατά τη διάρκεια της ζωής τους, με συχνότητα περίπου 44 / 100.000 ανθρώπων. Η επίπτωση είναι υψηλότερη σε μικρά παιδιά και σε ηλικιωμένους ενήλικες με παιδιά, που συχνά έχουν τις πιο σοβαρές μορφές επιληψίας. Η επίπτωση της επιληψίας σε παιδιά κάτω των 2 εκτιμάται σε 70,1 ανά 100,000, βάσει πρόσφατης δημογραφικής μελέτης που πραγματοποιήθηκε στο Βόρειο Λονδίνο. Σε αυτή τη μελέτη, η σοβαρή επιληψία που σχετίζεται με ανώμαλη ανάπτυξη και EEG (επιληπτική εγκεφαλοπάθεια) εντοπίστηκε σε 22 (39%) από 57 παιδιά. Το KCNQ2E επηρεάζει τους άνδρες και τις γυναίκες σε ίσο αριθμό. Αρκετοί ερευνητές προσπάθησαν να προσδιορίσουν τη συχνότητα αυτής της διαταραχής ελέγχοντας ομάδες παιδιών με μη διαγνωσμένες επιληπτικές κρίσεις που μοιράστηκαν μερικά από τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα του KCNQ2E (νεογνική εστία, επιληπτική εγκεφαλοπάθεια). Σε μια ομάδα 84 ασθενών με νεογνικές ή νεογνικές κρίσεις και σχετικές αναπτυξιακές διαταραχές, εντοπίστηκαν μεταλλάξεις σε KCNQ2 σε 11 ασθενείς (13%). Σε μια άλλη ομάδα 239 ασθενών με επιληπτική εγκεφαλοπάθεια σε πρώιμη παιδική ηλικία (EIEE), 12 ασθενείς (5%) είχαν μεταλλάξεις στο γονίδιο KCNQ2.
Το KCNQ2E θεωρείται αυτοσωματική κυρίαρχη ασθένεια. Οι περισσότερες γενετικές ασθένειες καθορίζονται από την κατάσταση των δύο αντιγράφων ενός γονιδίου, ένα από τον πατέρα και ένα από τη μητέρα. Κυρίαρχες γενετικές διαταραχές εμφανίζονται όταν μόνο ένα αντίγραφο ενός μη φυσιολογικού γονιδίου είναι απαραίτητο για να προκαλέσει μια συγκεκριμένη νόσο. Το μη φυσιολογικό γονίδιο μπορεί να κληρονομείται από κάθε γονέα ή μπορεί να είναι αποτέλεσμα μιας νέας μετάλλαξης (αλλαγή γονιδίου) στο άτομο που έχει προσβληθεί. Ο κίνδυνος να περάσει το μη φυσιολογικό γονίδιο από έναν προσβεβλημένο γονέα σε έναν απόγονο είναι 50% για κάθε εγκυμοσύνη. Ο κίνδυνος είναι ο ίδιος για τους άνδρες και τις γυναίκες. Σε ορισμένα άτομα, η διαταραχή οφείλεται σε μια νέα (de novo) γενετική μετάλλαξη που εμφανίζεται στο ωάριο ή στο σπερματοζωάριο. Σε τέτοιες καταστάσεις, η διαταραχή δεν κληρονομείται από τους γονείς. Τα περισσότερα παιδιά με KCNQ2E έχουν γονιδιακή μετάλλαξη de novo. Ωστόσο, ένας μικρός αριθμός έχει κληρονομήσει γονιδιακή μετάλλαξη από μη προσβεβλημένο ή ελαφρώς προσβεβλημένο γονέα σε ένα πρότυπο που ονομάζεται μωσαϊκό. Αυτό σημαίνει ότι μόνο μερικά κύτταρα στο σώμα του γονέα περιέχουν ένα αντίγραφο του τροποποιημένου γονιδίου. Τα συμπτώματα των ακόλουθων διαταραχών μπορεί να είναι παρόμοια με αυτά του KCNQ2E. Οι συγκρίσεις μπορεί να είναι χρήσιμες για μια διαφορική διάγνωση: Η επιληψία είναι μια ομάδα νευρολογικών διαταραχών που χαρακτηρίζονται από ανώμαλες ηλεκτρικές εκκενώσεις στον εγκέφαλο. Χαρακτηρίζεται από απώλεια συνείδησης, σπασμούς, σπασμούς, αισθητική σύγχυση και διαταραχές στο αυτόνομο νευρικό σύστημα. Υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί τύποι επιληψίας και επιληπτικών κρίσεων και η ακριβής αιτία είναι συχνά άγνωστη. Η επιληψία μπορεί επίσης να εμφανιστεί ως μέρος μεγαλύτερων γενετικών συνδρόμων. Οι τύποι επιληψίας ή διαταραχών που σχετίζονται με την επιληψία περιλαμβάνουν το σύνδρομο Rett, το σύνδρομο Angleman, το σύνδρομο Dravet και το σύνδρομο West. Το σύνδρομο Ohtahara (OS), που μερικές φορές αναφέρεται ως επιληπτική εγκεφαλοπάθεια στην πρώιμη παιδική ηλικία (EIEE), είναι μια σπάνια μορφή επιληψίας που συνήθως εμφανίζεται κατά τους πρώτους 1-3 μήνες της ζωής. Χαρακτηρίζεται από συχνές τοπιδικές κρίσεις που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν. Οι τομογραφικές κρίσεις εμφανίζονται ως στένωση ενός άκρου ή του σώματος. Η διαταραχή χαρακτηρίζεται επίσης από ένα σοβαρά μη φυσιολογικό ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (EEG) που ονομάζεται “καταστολή της έκρηξης”, στο οποίο διαχωρίζονται μερικές δευτερόλεπτα ανάπαυσης σύντομες περιόδους μη φυσιολογικής εγκεφαλικής δραστηριότητας (εκρήξεις, όπως κεραυνοί). Το σύνδρομο Otahara θεωρείται επιληπτική εγκεφαλοπάθεια επειδή πιστεύεται ότι αυτή η ανώμαλη εγκεφαλική δραστηριότητα συμβάλλει στις γνωστικές και συμπεριφορικές διαταραχές που σχετίζονται με τη διαταραχή. Τα περισσότερα παιδιά θα αναπτύξουν περισσότερους τύπους επιληπτικών κρίσεων, όπως παιδικές κράμπες ή σύνδρομο Lennox-Gastaut, καθώς μεγαλώνουν. Υπάρχουν πολλές αιτίες αυτού του συνδρόμου επιληψίας, συμπεριλαμβανομένων μεταβολικών διαταραχών, γενετικών και διαρθρωτικών εγκεφαλικών δυσμορφιών ή τραυματισμών. Το σύνδρομο Lennox-Gastaut (LGS) είναι μια σπάνια μορφή επιληψίας που συμβαίνει συνήθως στη βρεφική ηλικία ή στην πρώιμη παιδική ηλικία. Η διαταραχή χαρακτηρίζεται από συχνές επεισόδια μη ελεγχόμενων ηλεκτρικών εγκεφαλικών διαταραχών (επιληπτικές κρίσεις) και, σε πολλές περιπτώσεις, καθυστερήσεις στην απόκτηση δεξιοτήτων που απαιτούν συντονισμό της ψυχικής και μυϊκής δραστηριότητας (ψυχοκινητική καθυστέρηση). Τα άτομα που πάσχουν από τη διαταραχή ενδέχεται να εμφανίσουν διάφορους τύπους επιληπτικών κρίσεων, όπως επιθέσεις σταγόνων, τοπι κρέμες, απουσία και σπασμούς. Ο όρος σύνδρομο Lennox-Gastaut είναι περιγραφικός και μπορεί να οφείλεται σε ή να συνδέεται με διάφορες διαφορετικές υποκείμενες ασθένειες ή καταστάσεις.

Η διάγνωση του KCNQ2E τελικά γίνεται με μοριακές γενετικές εξετάσεις. Αυτό μπορεί να γίνει με εξέταση μόνο του γονιδίου του διαύλου καλίου ή με την αποστολή προσδιορισμών που αναζητούν αλλαγές αλληλουχίας σε έναν αριθμό γονιδίων που σχετίζονται με την επιληψία στη βρεφική ηλικία (αποκαλούμενη εξεταστική επιτροπή).

Η θεραπεία απαιτεί διεπαγγελματικές ομάδες ειδικών. Οι παιδίατροι, οι νευρολόγοι, οι αναπτυξιακοί γιατροί και / ή άλλοι επαγγελματίες υγείας μπορεί να χρειαστεί να σχεδιάζουν συστηματικά και συνολικά τη θεραπεία ενός προσβεβλημένου παιδιού. Για ορισμένα παιδιά, η αντισπασμωδική θεραπεία μπορεί να μειώσει ή να ελέγξει τις διάφορες κρίσεις που σχετίζονται με το KCNQ2E. Τα αντισπασμωδικά φάρμακα έχουν πολλούς διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης και δεν είναι σαφές ποια φάρμακα είναι τα καλύτερα για το KCNQ2E. Ορισμένες αναφορές υποδεικνύουν ότι τα παιδιά ανταποκρίνονται καλύτερα στα φάρμακα που επηρεάζουν το πώς το νάτριο ή το κάλιο ρέει σε νευρικά κύτταρα (αποκλειστές διαύλου νατρίου, ανοιχτήρια διαύλου καλίου). Ωστόσο, ο αριθμός των εγγεγραμμένων παιδιών ήταν πολύ μικρός για να εξαχθούν αυτά τα συμπεράσματα. Εάν οι κρίσεις δεν ανταποκρίνονται στο φάρμακο, μπορούν να εξεταστούν άλλες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων των ειδικών διατροφών (π.χ., της κετογόνου δίαιτας), των συσκευών και της χειρουργικής επέμβασης.

Ένα από τα πρώτα βήματα στην αξιολόγηση των νέων κρίσεων έναρξης σε ένα βρέφος είναι να χαρακτηρίσει το πρότυπο της εγκεφαλικής δραστηριότητας που σχετίζεται με τις επιληπτικές κρίσεις. Αυτό γίνεται με ηλεκτροεγκεφαλογράφημα ή EEG. Αυτό είναι ένα ανώδυνο και μη επεμβατικό μέσο καταγραφής των μορφών της ηλεκτρικής δραστηριότητας του εγκεφάλου. Τα ηλεκτρόδια που τοποθετούνται στο κρανίο κρατούν και αποθηκεύουν τα ηλεκτρικά κύματα κατά τη διάρκεια της δραστηριότητας, του ύπνου και των χρόνων επιληπτικών κρίσεων. Η KCNQ2E συνδέεται συχνά με μια έκρηξη στο EEG Suppressionsmuster, ωστόσο, μπορεί να έχουν άλλες μη ειδικές ανωμαλίες και δεν είναι σε αντίθεση με BFNs τυπικά κανονικές μεταξύ επιληπτικές κρίσεις.
Όταν οι σπασμοί εμφανίζονται στην παιδική ηλικία, υπάρχουν αρκετές πιθανές αιτίες που ίσως χρειαστεί να αποκλειστούν πριν γίνει η γενετική εξέταση. Αυτό συχνά εξαρτάται από την παρουσίαση και άλλους κλινικούς παράγοντες. Οι δοκιμές που μπορούν να εκτελεστούν περιλαμβάνουν βαθμολογίες για λοιμώξεις, ανισορροπίες ηλεκτρολυτών, μεταβολικές διαταραχές και δομικά προβλήματα στον εγκέφαλο.

Η μαγνητική τομογραφία (MRI) είναι μια ακτινολογική τεχνική που χρησιμοποιεί ένα μαγνητικό πεδίο για να παράγει λεπτομερείς εικόνες φετών εγκεφάλου ή φετών εγκεφάλου. Οι εικόνες μπορεί να είναι πληροφορίες σχετικά με οποιαδήποτε δυσπλασία των δομών του εγκεφάλου ή αιμορραγία και άλλες αιτιολογικές διαταραχές για την ανάπτυξη επιληπτικών κρίσεων.

Μετά την πρώτη υποψία διάγνωσης, η μοριακή γενετική επιβεβαίωση διεξάγεται με αλληλούχιση του γονιδίου KCNQ2. Συχνά, η ασθένεια βρίσκεται επίσης σε γενετικές εξετάσεις ομάδας, τα λεγόμενα πάνελ.

Μετά την αρχική διάγνωση και την καλύτερη δυνατή επιληψία ελέγχεται με φάρμακα κατά το πρώτο έτος (1η επιλογή: οξκαρβαζεπίνη) συχνότητας των κρίσεων μπορεί να είναι στα τελευταία στάδια μετά το τέλος του πρώτου έτους, η υπηρεσία είναι απλή. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται δύο φορές το χρόνο σε ένα κοινωνικό παιδιατρικό κέντρο.