Dr Andreas Ziegler o KCNQ2

Tak zwana encefalopatia KCNQ2 należy do grupy encefalopatii padaczkowych (dysfunkcje mózgu z padaczką jako objawem wiodącym) wczesnego dzieciństwa, dzieci zazwyczaj cierpią na napady padaczkowe w pierwszym tygodniu życia. Napady występują jako „usztywnienie” ciała (ujędrnienie), często połączone z drgawkami (mioklonia) oraz zmianami w oddychaniu lub rytmie serca. Napady są zazwyczaj bardzo częste (wiele na dzień) i często trudne do leczenia. Zazwyczaj napady w tym czasie są związane z nieprawidłowymi wzorcami fal mózgowych w EEG. Napady w encefalopatii KCNQ2 często ustępują w ciągu miesięcy do lat, ale wszystkie dzieci mają mniej lub bardziej poważne, połączone zaburzenia rozwoju funkcji motorycznych, umysłowych i mowy. Upośledzenie może mieć zakres od łagodnego do ciężkiego, w zależności od wielu różnych czynników. Niektóre dzieci mogą mieć cechy zaburzeń zachowania autystycznego. Niewiele dzieci nie staje się całkowicie wolne od napadów w późniejszym okresie życia i potrzebują wielu lat leków, aby kontrolować swoje napady.

Historia encefalopatii KCNQ2 rozpoczyna się od identyfikacji i charakteryzacji innej powiązanej wczesnej padaczki u niemowląt, tzw. rodzinnych łagodnych napadów noworodków (BFNS). Ta łagodna forma padaczki została po raz pierwszy opisana jako zespół przez Retta i Teubela w 1964 roku. Zgłosili oni przypadek rodziny z ośmioma osobami dotkniętymi chorobą w wieku ponad 3 pokoleń. Najmłodsze dziecko miało napady w wieku trzech dni, które opisywano jako zdarzenia toniczno-kloniczne występujące kilka razy dziennie. EEG był zawsze normalny między napadami i dzieci rozwinęły się całkowicie normalnie po zatrzymaniu napadów. To zwykle zdarzało się później we wczesnym dzieciństwie. W ciągu następnych dwudziestu lat opisano inne rodziny z podobnymi historiami. W niektórych przypadkach napady były kontynuowane w późniejszym okresie życia, ale rozwój i kurs były skądinąd korzystne. Stwierdzono, że wzór dziedziczny jest autosomalnie dominujący (więcej informacji na temat populacji dotkniętych chorobą), a badania genetyczne połączyły zaburzenia z długim ramieniem chromosomu 20 (więcej definicji w sekcji „Przyczyny”). W 1998 r. naukowcy zidentyfikowali w regionie gen, którego struktura przypominała kanał potasowy w sercu. Ten nowy gen został nazwany zgodnie z konwencją KCNQ2. Następnie zidentyfikowano kilka rodzin, których przebieg nie był łagodny i które albo przedłużyły napady, które nie reagowały na leki, albo były związane z ciężkimi zaburzeniami rozwojowymi. To skłoniło grupę badaczy do zbadania pacjentów z ciężkimi zespołami padaczki noworodkowej pod kątem mutacji w KCNQ2. Z grupy 80 pacjentów zidentyfikowano ośmioro dzieci, a dzieci miały wiele cech wspólnych. Od czasu pierwszej publikacji w 2011 roku zdiagnozowano wiele innych osób, a zespół został dokładniej zdefiniowany.

Gen zmieniony u pacjentów z encefalopatią KCNQ2 jest genem kanału potasowego w mózgu zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 20 w pozycji 13.3 (20p13.3).

Chromosomy znajdują się w jądrze komórek ludzkich i przenoszą informacje genetyczne dla każdego człowieka. Komórki ludzkiego ciała mają zwykle 46 chromosomów. Pary chromosomów ludzkich, ponumerowane od 1 do 22, nazywane są autosomami, a chromosomy płciowe – X i Y. Mężczyźni mają jeden chromosom X i jeden chromosom Y, a kobiety mają dwa chromosomy X. Każdy chromosom ma krótkie ramię zwane „p” i długie ramię zwane „q”. Chromosomy są dalej podzielone na wiele zespołów, które są ponumerowane. Na przykład, „chromosom 11p13” odnosi się do pasma 13 na krótkim ramieniu chromosomu 11. numerowane pasma wskazują położenie tysięcy genów obecnych na każdym chromosomie.

KCNQ2 należy do rodziny innych genów kanału jonowego i jest czasami określany w skrócie jako Kv7.2. Kanały jonowe to pory w błonie komórkowej, które umożliwiają przepływ naładowanych atomów (jonów) do i z komórek oraz odgrywają kluczową rolę w zdolności komórki do generowania i przesyłania sygnałów elektrycznych. Te geny mają wspólne ważne właściwości i są nazwane w celu ich odzwierciedlenia. „K” jest symbolem chemicznym potasu, który jest dodatnio naładowanym atomem. CN jest skrótem od Channel. Ten gen jest drugim członkiem podrodziny Q, który wskazuje, że kanał jest sterowany napięciem. Oznacza to, że kanał otwiera się zgodnie z ładunkiem w środowisku komórkowym. Mutacje w genie KCNQ2 wywołują spektrum chorób, od łagodnych napadów w dzieciństwie po encefalopatię padaczkową, prawdopodobnie ze względu na stopień zaburzeń w tym kanale. Te, które powodują encefalopatię, są zazwyczaj spotykane w kilku konkretnych obszarach, ale najnowsze publikacje sugerują, że rozróżnienie pomiędzy różnymi postaciami może być bardziej złożone niż pierwotnie sądzono.

Szacuje się, że około 1 na 26 osób choruje na padaczkę w ciągu swojego życia, z częstością występowania około 44 / 100.000 osób. Najwyższy odsetek zachorowań występuje u małych dzieci i starszych dorosłych z dziećmi, u których często występują najpoważniejsze formy padaczki. Częstość występowania padaczki u dzieci poniżej 2 roku życia szacuje się na 70,1 na 100 000, na podstawie najnowszych badań ludności przeprowadzonych w północnym Londynie. W badaniu tym u 22 (39%) z 57 dzieci rozpoznano ciężką padaczkę związaną z nieprawidłowym rozwojem i EEG (encefalopatie padaczkowe). KCNQ2E dotyczy mężczyzn i kobiet w równej liczbie. Kilku badaczy próbowało określić częstość występowania tego zaburzenia poprzez badanie grup dzieci z nierozpoznanymi napadami, które podzielały niektóre z cech KCNQ2E (ognisko noworodków, encefalopatia padaczkowa). Mutacje w KCNQ2 zidentyfikowano u 11 pacjentów (13%) w grupie 84 pacjentów z napadami noworodkowymi lub wczesnodziecięcymi i związanymi z nimi zaburzeniami rozwoju. W innej grupie 239 pacjentów z wczesnodziecięcą encefalopatią padaczkową (EIEE), 12 pacjentów (5%) miało mutacje w genie KCNQ2.

KCNQ2E jest chorobą autosomalnie dominującą. Większość chorób genetycznych zależy od statusu dwóch kopii genu, jednej od ojca i jednej od matki. Dominujące zaburzenia genetyczne występują wtedy, gdy tylko jedna kopia nieprawidłowego genu jest konieczna do wywołania danej choroby. Gen nieprawidłowy może zostać odziedziczony po jednym z rodziców lub może być wynikiem nowej mutacji u chorego. Ryzyko przeniesienia nieprawidłowego genu z jednego z rodziców na potomstwo wynosi 50% dla każdej ciąży. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet. U niektórych osób zaburzenie to spowodowane jest nową (de novo) mutacją genetyczną, która występuje w jajku lub plemniku. W takich sytuacjach zaburzenie nie jest dziedziczone po rodzicach. Większość dzieci z KCNQ2E ma mutację genu de novo, jednak niewielka liczba dzieci ma mutację genu odziedziczoną po nieuszkodzonym lub lekko naruszonym rodzicielu w wzorze zwanym mozaiką. Oznacza to, że tylko niektóre komórki w organizmie rodzica zawierają kopię zmienionego genu. Objawy następujących zaburzeń mogą przypominać objawy KCNQ2E. Porównania mogą być przydatne w diagnostyce różnicowej: padaczka jest grupą zaburzeń neurologicznych charakteryzujących się nieprawidłowymi wyładowaniami elektrycznymi w mózgu. Charakteryzuje się utratą przytomności, skurczami, drgawkami, zaburzeniami czuciowymi i zaburzeniami autonomicznego układu nerwowego. Istnieje wiele różnych rodzajów padaczki i napadów, a dokładna przyczyna jest często nieznana. Padaczka może również wystąpić jako część większych zespołów genetycznych. Rodzaje padaczki lub zaburzenia związane z padaczką obejmują zespół Retta, zespół Anglemana, zespół Draveta i zespół Zachodni. Zespół Ohtahary (Ohtahara syndrome – OS), nazywany czasem wczesnodziecięcą encefalopatią padaczkową (EIEE), jest rzadką formą padaczki, która występuje zazwyczaj w pierwszych 1-3 miesiącach życia. Charakteryzuje się częstymi napadami tonicznymi, które są trudne do leczenia. Napady tonalne pojawiają się jako usztywnienie kończyny lub ciała. Zaburzenie to charakteryzuje się również wysoce nieprawidłowym elektroencefalogramem (EEG), zwanym „hamowanie wybuchu”, w którym krótkie okresy nieprawidłowej aktywności mózgu (wybuchy jak uderzenia pioruna) są oddzielone przez kilka sekund odpoczynku. Zespół Otahary jest uważany za encefalopatię padaczkową, ponieważ uważa się, że ta nieprawidłowa aktywność mózgu przyczynia się do zaburzeń poznawczych i behawioralnych związanych z tym zaburzeniem. Większość dzieci z wiekiem rozwija inne rodzaje napadów, takie jak skurcze u dzieci lub zespół Lennox-Gastaut. Istnieje wiele przyczyn tego zespołu padaczkowego, w tym zaburzenia metaboliczne, wady genetyczne i strukturalne mózgu lub urazy.

Zespół Lennox-Gastaut (LGS) jest rzadką formą padaczki, która występuje zazwyczaj w okresie niemowlęctwa lub wczesnego dzieciństwa. Zaburzenie to charakteryzuje się częstymi epizodami niekontrolowanych zaburzeń elektrycznych w mózgu (napady) oraz w wielu przypadkach opóźnieniami w nabywaniu umiejętności wymagających koordynacji aktywności umysłowej i mięśniowej (opóźnienie psychoruchowe). Osoby z zaburzeniami porządku publicznego mogą doświadczać różnego rodzaju napadów, w tym ataków typu drop attacks, napadów tonicznych, nieobecności i skurczów. Termin zespół Lennox-Gastaut jest opisowy i może być spowodowany lub związany z szeregiem różnych podstawowych zaburzeń lub schorzeń.

Diagnoza KCNQ2E jest ostatecznie oparta na molekularnych badaniach genetycznych. Można to zrobić badając tylko gen kanału potasowego lub wysyłając testy w poszukiwaniu zmian sekwencji w szeregu genów związanych z padaczką u niemowląt (badanie panelowe).

Leczenie wymaga międzyzawodowych zespołów specjalistów. Pediatrzy, neurologowie, pediatrzy rozwojowi i / lub inni pracownicy służby zdrowia mogą potrzebować systematycznego i kompleksowego planowania leczenia dziecka dotkniętego chorobą. U niektórych dzieci leczenie przeciwdrgawkami może zmniejszyć lub kontrolować różne napady związane z KCNQ2E. Leki przeciwdrgawkowe mają wiele różnych mechanizmów działania i nie jest jasne, które leki najlepiej pasują do KCNQ2E. Niektóre doniesienia sugerują, że dzieci najlepiej reagują na leki, które wpływają na przepływ sodu lub potasu do komórek nerwowych (blokery kanałów sodowych, otwieracze kanałów potasowych), ale liczba dzieci była zbyt mała, aby wyciągnąć takie wnioski. Jeżeli napady nie odpowiadają na leki, można rozważyć inne metody leczenia, w tym diety specjalne (np. dieta ketogenna), urządzenia i zabiegi chirurgiczne.

Jednym z pierwszych kroków w ocenie nowych napadów u niemowlęcia jest charakterystyka wzorów aktywności mózgu związanych z napadami. Odbywa się to za pomocą elektroencefalogramu lub EEG. Jest to bezbolesny i nieinwazyjny sposób rejestrowania wzorów aktywności elektrycznej mózgu. Elektrody umieszczone na skórze głowy przechwytują i magazynują fale elektryczne w czasie aktywności, snu i napadów. KCNQ2E jest często kojarzony z wzorcem tłumienia pęknięć w EEG, ale może wykazywać inne niespecyficzne nieprawidłowości i zazwyczaj nie jest normalne pomiędzy napadami, w przeciwieństwie do BFNS.

Kiedy napady występują w dzieciństwie, istnieje wiele możliwych przyczyn, które mogą wymagać wykluczenia przed wykonaniem badań genetycznych. Często zależy to od prezentacji i innych czynników klinicznych. Testy, które mogą być wykonywane obejmują ocenę infekcji, zaburzeń elektrolitów, zaburzeń metabolicznych i problemów strukturalnych w mózgu.

Obrazowanie rezonansem magnetycznym (MRI) jest techniką radiologiczną, która wykorzystuje pole magnetyczne do produkcji szczegółowych obrazów plasterków mózgu. Obrazami mogą być informacje o wszelkich wadach rozwojowych struktur mózgowych lub krwawienia i innych zaburzeniach przyczynowych rozwoju napadów padaczkowych.

Po postawieniu pierwszej podejrzanej diagnozy molekularne potwierdzenie genetyczne następuje poprzez sekwencjonowanie genu KCNQ2. Choroba ta jest również często spotykana w badaniach grupowych genów, tzw. panelach.

Po postawieniu pierwszej diagnozy i optymalnej kontroli padaczki za pomocą leków w pierwszym roku życia (pierwszy wybór: Oxcarbazepine), częstotliwość napadów zmniejsza się później w pierwszym roku życia i opieka staje się łatwiejsza. Pacjentów należy odwiedzać co sześć miesięcy w ośrodku opieki społecznej i pediatrycznej.