Dr. Andreas Ziegler über KCNQ2

Die sog. KCNQ2-Encephalopathie gehört zur Gruppe der epileptischen Encephalopathien (Funktionsstörungen des Gehirns mit Epilepsie als führendes Symptom) des frühen Säuglingsalters, die Kinder erleiden typischerweise epileptische Anfälle in der ersten Lebenswoche. Die Krampfanfälle treten als „Versteifungen“ des Körpers (Tonisierungen) auf, die oft mit Zuckungen (Myoklonien)und Veränderungen der Atmung oder der Herzfrequenz einhergehen. Die Anfälle sind in der Regel sehr häufig (viele pro Tag) und oft schwer zu behandeln. Typischerweise sind die Anfälle während dieser Zeit mit abnormalen Hirnstrommustern im EEG assoziiert. Die Anfälle bei der KCNQ2-Encephalopathie klingen oft innerhalb von Monaten bis Jahren ab, die Kinder haben aber alle eine mehr oder weniger schwere kombinierte Entwicklungsstörung der motorischen, geistigen und sprachlichen Funktionen. Die Beeinträchtigung kann von leicht bis schwer, abhängig von einer Reihe von verschiedenen Faktoren, reichen. Einige Kinder können Merkmale einer autistischen Verhaltensstörung aufweisen. Wenige der Kinder werden auch im späteren Verlauf nicht vollständig anfallsfrei und brauchen langjährig mehrere Medikamente zur Anfallskontrolle.

Die Geschichte der KCNQ2-Encephalopathie beginnt mit der Identifizierung und Charakterisierung einer anderen verwandten Epilepsie des frühen Säuglingsalters, den sog. benignen familiären Neugeborenenanfällen (Benign Familiar Neonatal Seizures BFNS). Diese gutartige Epilepsieform wurde 1964 zunächst von Rett und Teubel als Syndrom beschrieben. Sie berichteten über eine Familie mit acht betroffenen Personen über 3 Generationen. Das jüngste Kind hatte Anfälle im Alter von drei Tagen, die als tonisch-klonische Ereignisse beschrieben wurden, die mehrmals am Tag auftraten. Das EEG war stets normal zwischen den Anfällen und die Kinder vollständig normal entwickelt, nachdem die Anfälle gestoppt wurden. Dies geschah typischerweise später in der frühen Kindheit. In den nächsten zwanzig Jahren wurden weitere Familien mit ähnlichen Geschichten beschrieben. In einigen Fällen hielten die Anfälle im späteren Leben an, aber die Entwicklung und der Verlauf waren ansonsten günstig. Es wurde festgestellt, dass das Vererbungsmuster autosomal dominant ist (siehe Abschnitt Betroffene Populationen zur weiteren Erklärung), und Gentests verknüpften die Störung mit dem langen Arm von Chromosom 20 (weitere Definitionen finden Sie im Abschnitt „Ursachen„). Im Jahr 1998 identifizierten die Forscher ein Gen in der Region, das in seiner Struktur einem Kaliumkanal im Herzen ähnelte. Dieses neue Gen wurde gemäß der Konvention KCNQ2 benannt. Anschließend wurden mehrere Familien identifiziert, deren Verlauf nicht gutartig war und entweder anhaltende Anfälle aufwies, die nicht auf Medikamente ansprach oder mit gravierenden Entwicklungsstörungen im weiteren Verlauf einhergingen. Dies veranlasste eine Gruppe von Forschern, Patienten mit schweren neonatalen Epilepsiesyndromen auf Mutationen in KCNQ2 zu untersuchen. Acht Kinder wurden aus der Gruppe von 80 Patienten identifiziert und die Kinder teilten viele Eigenschaften. Seit dieser ersten Veröffentlichung im Jahr 2011 zahlreiche weitere Personen diagnostiziert und das Syndrom wurde genauer definiert.

Das Gen, das bei Patienten mit KCNQ2-Encephalopathie verändert ist, ist das Gen für einen Kaliumkanal im Gehirn, der sich am langen Arm von Chromosom 20 an Position 13.3 befindet (20p13.3).
Chromosomen befinden sich im Zellkern menschlicher Zellen und tragen die genetische Information für jedes Individuum. Menschliche Körperzellen haben normalerweise 46 Chromosomen. Paare von menschlichen Chromosomen, die von 1 bis 22 nummeriert sind, werden Autosomen genannt, und die Geschlechtschromosomen werden als X und Y bezeichnet. Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom und Frauen haben zwei X-Chromosomen. Jedes Chromosom hat einen kurzen Arm, der mit „p„ bezeichnet ist, und einen langen Arm, der mit „q„ bezeichnet ist. Chromosomen sind weiter in viele Bänder unterteilt, die nummeriert sind. Zum Beispiel bezieht sich „Chromosom 11p13„ auf die Bande 13 auf dem kurzen Arm von Chromosom 11. Die nummerierten Banden geben die Position der Tausenden von Genen an, die auf jedem Chromosom vorhanden sind.

KCNQ2 gehört zu einer Familie anderer Ionenkanalgene und wird manchmal als Kv7.2 abgekürzt. Ionenkanäle sind Poren in der Zellmembran, die geladene Atome (Ionen) in die Zellen hinein und aus ihnen heraus fließen lassen und eine Schlüsselrolle bei der Fähigkeit einer Zelle spielen, elektrische Signale zu erzeugen und zu übertragen. Diese Gene teilen wichtige Eigenschaften und sind benannt, um sie zu reflektieren. „K„ ist das chemische Symbol für Kalium, das ein positiv geladenes Atom ist. CN ist eine Abkürzung für Channel. Dieses Gen ist das zweite Mitglied der Q-Unterfamilie, das anzeigt, dass der Kanal spannungsgesteuert ist. Dies bedeutet, dass der Kanal sich entsprechend der Ladung in seiner zellulären Umgebung öffnet. Mutationen im KCNQ2-Gen verursachen ein Spektrum von Erkrankungen, die von gutartigen Anfällen in der Kindheit bis zu epileptischer Enzephalopathie reichen, die wahrscheinlich auf dem Grad der Dysfunktion in diesem Kanal beruhen. Diejenigen, die Enzephalopathie verursachen, befinden sich typischerweise in mehreren bestimmten Bereichen; Neuere Literatur weist jedoch darauf hin, dass die Unterscheidung der einzelnen Verlaufsformen komplexer sein kann als ursprünglich angenommen.

Es wird geschätzt, dass etwa 1 von 26 Menschen im Laufe seines Lebens eine Epilepsie entwickelt, mit einer Inzidenz von etwa 44 / 100.000 Menschen. Die Inzidenz ist am höchsten bei kleinen Kindern und älteren Erwachsenen mit Kindern, die oft die schwersten Formen von Epilepsien haben. Die Inzidenz von Epilepsie bei Kindern unter 2 Jahren wird auf 70,1 pro 100.000 geschätzt, basierend auf einer kürzlich durchgeführten Populationsstudie, die in North London durchgeführt wurde. In dieser Studie wurden schwere Epilepsien in Verbindung mit abnormaler Entwicklung und EEG (epileptische Enzephalopathien) bei 22 (39%) von 57 Kindern identifiziert. KCNQ2E betrifft Männer und Frauen in gleicher Anzahl. Mehrere Forscher haben versucht, die Häufigkeit dieser Störung zu bestimmen, indem Gruppen von Kindern mit nicht diagnostizierten Krampfanfällen getestet wurden, die einige der Merkmale von KCNQ2E (neonataler Ausbruch, epileptische Enzephalopathie) gemeinsam hatten. In einer Gruppe von 84 Patienten mit neonatalen oder frühkindlichen Anfällen und damit verbundenen Entwicklungsstörungen wurden Mutationen in KCNQ2 bei 11 Patienten (13%) identifiziert. In einer anderen Gruppe von 239 Patienten mit frühkindlicher epileptischer Enzephalopathie (EIEE) hatten 12 Patienten (5%) Mutationen im KCNQ2-Gen.

KCNQ2E gilt als autosomal-dominante Erkrankung. Die meisten genetischen Krankheiten werden durch den Status der beiden Kopien eines Gens bestimmt, eines vom Vater und eines von der Mutter. Dominante genetische Störungen treten auf, wenn nur eine einzige Kopie eines abnormalen Gens notwendig ist, um eine bestimmte Krankheit hervorzurufen. Das abnormale Gen kann von jedem Elternteil vererbt werden oder kann das Ergebnis einer neuen Mutation (Genveränderung) in dem betroffenen Individuum sein. Das Risiko, das anomale Gen von einem betroffenen Elternteil an einen Nachkommen weiterzugeben, beträgt 50% für jede Schwangerschaft. Das Risiko ist für Männer und Frauen das gleiche. Bei einigen Individuen ist die Störung auf eine neue (de novo) genetische Mutation zurückzuführen, die in der Ei- oder Samenzelle auftritt. In solchen Situationen wird die Störung nicht von den Eltern geerbt. Die meisten Kinder mit KCNQ2E haben eine De-novo-Genmutation; Eine kleine Anzahl hat jedoch eine Genmutation, die von einem nicht betroffenen oder leicht betroffenen Elternteil in einem Muster namens Mosaik vererbt wurde. Dies bedeutet, dass nur einige Zellen im Körper des Elternteils eine Kopie des veränderten Gens enthalten. Symptome der folgenden Störungen können denen von KCNQ2E ähneln. Vergleiche können für eine Differentialdiagnose nützlich sein: Epilepsie ist eine Gruppe von neurologischen Störungen, die durch abnorme elektrische Entladungen im Gehirn gekennzeichnet sind. Es ist gekennzeichnet durch Bewusstseinsverlust, Krämpfe, Krämpfe, sensorische Verwirrung und Störungen im vegetativen Nervensystem. Es gibt viele verschiedene Arten von Epilepsie und Anfällen und die genaue Ursache ist häufig unbekannt. Epilepsie kann auch als Teil größerer genetischer Syndrome auftreten. Arten von Epilepsie oder Störungen im Zusammenhang mit Epilepsie gehören Rett-Syndrom, Angleman-Syndrom, Dravet-Syndrom und West-Syndrom. Das Ohtahara-Syndrom (OS), manchmal auch als frühkindliche epileptische Enzephalopathie (EIEE) bezeichnet, ist eine seltene Form der Epilepsie, die typischerweise in den ersten 1-3 Monaten des Lebens auftritt. Es ist durch häufige tonische Anfälle gekennzeichnet, die schwer zu behandeln sind. Tonische Anfälle erscheinen als Versteifung einer Extremität oder des Körpers. Die Störung ist auch durch ein stark abnormales Elektroenzephalogramm (EEG) gekennzeichnet, das als „Burst-Suppression„ bezeichnet wird, bei dem kurze Perioden anormaler Gehirnaktivität (bursts wie Blitzeinschläge) durch mehrere Sekunden Ruhe getrennt sind. Das Otahara-Syndrom gilt als eine epileptische Enzephalopathie, da angenommen wird, dass diese abnormale Gehirnaktivität zu den mit der Störung verbundenen kognitiven und Verhaltensbeeinträchtigungen beiträgt. Die meisten Kinder werden mit zunehmendem Alter weitere Anfallstypen wie Kinderkrämpfe oder das Lennox-Gastaut-Syndrom entwickeln. Es gibt viele Ursachen für dieses Epilepsiesyndrom, einschließlich metabolischer Störungen, genetischer und struktureller Gehirnfehlbildungen oder -verletzungen.

Das Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) ist eine seltene Form der Epilepsie, die typischerweise im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit auftritt. Die Störung ist durch häufige Episoden von unkontrollierten elektrischen Störungen im Gehirn (Krampfanfälle) und in vielen Fällen durch Verzögerungen beim Erwerb von Fähigkeiten gekennzeichnet, die eine Koordination der geistigen und muskulären Aktivität (psychomotorische Retardierung) erfordern. Personen mit der Störung können verschiedene Arten von Anfällen einschließlich Drop-Attacken, tonische Anfälle, Abwesenheit und Krämpfe auftreten. Der Begriff Lennox-Gastaut-Syndrom ist beschreibend und kann auf eine Reihe von verschiedenen zugrunde liegenden Erkrankungen oder Zuständen zurückzuführen sein oder in Verbindung mit diesen auftreten.

Die Diagnose von KCNQ2E wird letztlich durch molekulargenetische Tests gestellt. Dies kann durchgeführt werden, indem nur das Kaliumkanalgen untersucht wird oder indem Tests gesendet werden, die nach Sequenzänderungen in einer Anzahl von Genen suchen, die mit Epilepsie im Säuglingsalter assoziiert sind (sog. Paneluntersuchung).

Die Behandlung erfordert interprofessionelle Teams von Spezialisten. Kinderärzte, Neurologen, Entwicklungskinderärzte und / oder andere Gesundheitsfachkräfte müssen möglicherweise die Behandlung eines betroffenen Kindes systematisch und umfassend planen. Bei manchen Kindern ist es möglich, dass die Behandlung mit Antikonvulsiva die verschiedenen mit KCNQ2E verbundenen Krampfanfälle reduzieren oder kontrollieren kann. Antikonvulsive Medikamente haben viele verschiedene Wirkungsmechanismen und es ist nicht ganz klar, welche Medikamente für KCNQ2E am besten geeignet sind. Einige Berichte deuten darauf hin, dass Kinder am besten auf Medikamente reagieren, die beeinflussen, wie Natrium oder Kalium in Nervenzellen fließen (Natriumkanalblocker, Kaliumkanalöffner); Die Anzahl der gemeldeten Kinder war bis dato jedoch zu klein, um diese Schlussfolgerungen zu ziehen. Wenn Anfälle nicht auf Medikamente reagieren, können andere Behandlungen in Betracht gezogen werden, einschließlich spezieller Diäten (z.B. ketogene Diät), Geräte und Operationen.

Einer der ersten Schritte bei der Bewertung neu auftretender Anfälle bei einem Säugling besteht darin, die mit den Anfällen verbundenen Muster der Gehirnaktivität zu charakterisieren. Dies geschieht durch ein Elektroenzephalogramm oder EEG. Dies ist ein schmerzloses und nicht-invasives Mittel zur Aufzeichnung der Muster der elektrischen Aktivität des Gehirns. Elektroden, die auf der Kopfhaut platziert sind, erfassen und speichern die elektrischen Wellen während der Aktivitäts-, Schlaf- und Anfallszeiten. Die KCNQ2E ist oft mit einem Burst-Suppressionsmuster im EEG assoziiert, kann jedoch andere nicht-spezifische Anomalien aufweisen und ist im Gegensatz zu BFNS typischerweise nicht normal zwischen Anfällen.
Wenn Anfälle in der Kindheit auftreten, gibt es eine Reihe von möglichen Ursachen, die möglicherweise ausgeschlossen werden müssen, bevor Gentests durchgeführt werden. Dies hängt oft von der Präsentation und anderen klinischen Faktoren ab. Tests, die durchgeführt werden können, umfassen Bewertungen für Infektionen, Elektrolytstörungen, Stoffwechselstörungen und strukturelle Probleme im Gehirn.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist eine radiologische Technik, die mittels eines Magnetfeldes detaillierte Bilder von Hirnschnitten oder Hirnschnitten erzeugt. Die Bilder können Informationen über jegliche Fehlbildung der Hirnstrukturen oder Blutungen und sonstige ursächliche Störungen für die Entwicklung epileptischer Anfälle sein.

Nach der ersten Verdachtsdiagnose erfolgt die molekulargenetische Bestätigung durch Sequenzierung des KCNQ2-Gens. Oftmals wird die Erkrankung auch in Gruppengenuntersuchungen gefunden, den sog. Panels.

Nach der ersten Diagnose und möglichst optimalen Epilepsiekontrolle durch Medikamente im ersten Lebensjahr (1.Wahl: Oxcarbazepin) lässt die Anfallshäufigkeit im späteren Verlauf Ende des ersten Lebensjahres nach, die Betreuung wird einfacher. Die Patienten sollten halbjährlich in einem sozialpädiatrischen Zentrum gesehen werden.